UTILIDAD CLINICA DE LOS ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

Resumen
La determinación de anticuerpos antitiroideos es parte importante de
la evaluación del paciente con enfermedad tiroidea y su presencia se
asocia con la reacción infl amatoria del tiroides. La mayor utilidad de
medir anticuerpos anti-peroxidasa (TPO) es el diagnóstico de enfermedad
autoinmune del tiroides, concretamente tiroiditis de Hashimoto.
Los anticuerpos contra TPO también son una herramienta importante
en la evaluación de la mujer antes y después de la gestación. Los anticuerpos
contra la tiroglobulina (Tg) deben determinarse a la par que
las mediciones de Tg en el seguimiento de los pacientes con cáncer
diferenciado de tiroides. Los anticuerpos contra el receptor de TSH pueden
ser estimuladores o bloqueadores. Los primeros son característicos
de la enfermedad de Graves. Concentraciones elevadas de anticuerpos
contra TSH después del tratamiento con fármacos antitiroideos indican
un alto riesgo de recidiva.
Palabras clave: Tiroides, Diagnóstico, Hipertiroidismo, Hipotiroidismo,
Autoinmunidad, Anticuerpos.


A. Los anticuerpos antitiroideos
La medición de los anticuerpos antitiroideos (T-Ab) puede
ser un paso importante en la evaluación del paciente afecto de
enfermedad tiroidea. Se han descrito varios T-Abs (Tabla 1), pero
solo tres de ellos han sido estudiados en profundidad y alcanzan
importancia clínica en el manejo de las Enfermedades Autoinmunes
del Tiroides (EAT). Sus antígenos, localizados en la célula
epitelial del folículo tiroideo, son: tiroglobulina (Tg), peroxidasa
tiroidea (TPO) y el receptor de la tirotropina (TSHR).
Existe una clara asociación entre la presencia de títulos
elevados de TPO-Ab y Tg-Ab en sangre con la destrucción tisular
del tiroides que se origina durante la reacción infl amatoria autoinmune.
No se sabe con certeza si estos T-Ab son causa o consecuencia
de la enfermedad. TSHR-Ab son un grupo heterogéneo
de anticuerpos que pueden tanto mimetizar como antagonizar la
acción de la TSH. Como consecuencia de la diferente actividad
biológica y de los diversos métodos de detección, han proliferado
un número de acrónimos de TSHR-Ab, lo que con frecuencia lleva
a confusión. En concreto, su determinación mediante un método
competitivo de unión con TSH en comparación con su infl uencia
en la producción de AMP cíclico en células que expresen TSHR
ha generado amplios malentendidos. Ejemplos de esta variada
nomeclatura son TBI o TBII (TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin),
TSAb (Thyroid Stimulating Antibodies), TSI (Thyroid
Stimulating Immunoglobulins), TBAb (TSH receptor Blocking
antibodies) o TGI (Thyroid Growth stimulating Immunoglobulins),
por nombrar algunos de ellos. En general no existe una buena
correlación entre los diferentes ensayos, como se señalará más
adelante con mayor detalle.
B. Epidemiología
Tanto TPO-Ab como Tg-Ab pueden encontrarse en determinaciones
analíticas de población “normal” con actividad
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Tabla 1. Tipos de anticuerpos antitiroideos
Antígeno Signifi cado y utilidad clínica
TPO Su presencia indica la existencia de autoinmunidad y confi rma el origen autoinmune de la disfunción tiroidea. Indica
generalmente tiroiditis de Hashimoto pero también se pueden encontrar en otras enfermedades autoinmunes del
tiroides (incluida la enfermedad de Graves). Pueden aparecer transitoriamente en la tiroiditis subaguda y en la tiroiditis
postparto. Se pueden encontrar en individuos eutiroidieos, en los que indica un importante riesgo de desarrollar
disfunción tiroidea. Es útil determinarlos en las mujeres que buscan quedarse gestantes y antes del tratamiento con
algunos fármacos como amiodarona, litio, interleuquina 2 o interferón α.
Tg Su utilidad clínica es menor que TPO-Ab. Su detección es fundamental para validar los valores plasmáticos de Tg en
el seguimiento de pacientes con cáncer de tiroides. Pueden utilizarse como sucedáneo de la Tg en estos pacientes.
TSHR Su detección diagnostica enfermedad de Graves en el paciente hipertiroideo. Es útil como factor pronóstico ya que si
permanecen positivos tras el tratamiento médico con fármacos antitiroideos aumenta la posibilidad de recidiva.
NIS La presencia de anti-NIS es polémica y no se ha descrito su utilidad clínica.
Hormonas tiroideas La presencia de anti-T3 o anti-T4 puede interferir con los inmunoensayos de hormonas tiroideas. Estos anticuerpos
son variantes de Tg-Ab
TPO: peroxidasa tiroidea. Tg: tiroglobulina. TSHR: Receptor de tirotropina. NIS: Co-transportador de sodio y yodo. Ab: anticuerpos. T3: triyodotironina. T4: tiroxina.
tiroidea normal. No obstante, tal como se ha indicado, su
presencia se correlaciona con el grado de infi ltración linfocítica
intratiroidea la cual puede (o no) progresar y afectar a la función
del tiroides. La prevalencia de T-Ab depende de la sensibilidad
y especifi cidad de los métodos empleados para su medición.
El National Health and Nutritional Examination Survey (NAHANES)
III reveló que Tg-Ab y TPO-Ab se encontraban en el
10% y 12% de la población respectivamente1 (Figura 1). La
Figura 1. Prevalencia de anticuerpos antitiroideos en diferentes situaciones clínicas.
La prevalencia de anticuerpos antitiroideos varía en las diferentes situaciones clínicas. El espectro va desde el 10% entre varones de la población
general hasta el 95% entre los pacientes diagnosticados con tiroiditis de Hashimoto. Este gráfi co no distingue entre los diferentes tipos de anticuerpos
antitiroideos.
Utilidad clínica de los anticuerpos antitiroideos
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Valores de referencia y estándares internacionales
TPO-Ab. Los valores de referencia de TPO-Ab se establecen
arbitrariamente usando una muestra de sujetos sanos sin
enfermedades del tiroides. Con esta referencia es posible encontrar
concentraciones bajas de TPO-Ab en individuos sanos10.
Con frecuencia los laboratorios informan de los resultados en
Unidades Internacionales de actividad (generalmente en mU/L)
o como una señal de proporción de corte (el corte resulta de
la cantidad arbitraria de “señal” necesaria para establecer un
resultado positivo, arbitrariamente determinado como 1.0). Tal
como se ha mencionado previamente, el empleo de un primario
estándar no reduce las variaciones entre los métodos, tal como
queda de manifi esto por la gran variación en los límites de sensibilidad
alegados por los fabricantes (rango desde <0.3 hasta
<20 kIU/L) y las diferencias en los valores de referencia.
Tg-Ab. La sensibilidad y especifi cidad de los métodos de
medición de Tg-Ab pueden también variar ampliamente en función
del tipo de ensayo y de la heterogeneidad de los mismos
Tg-Ab, dado que el epitopo específi co puede variar cuando se
compara pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT)
o con EAT. De modo análogo a TPO-Ab, un título bajo de Tg-Ab
puede detectarse en sujetos sanos.
TSHR-Ab. Los bioensayos celulares pueden discriminar
entre la diferente actividad biológica de los distintos TSHR-Ab.
Por ejemplo, los TSHR-Ab de naturaleza estimuladora simulan la
acción de TSH, mientras que TSHR-Ab de naturaleza bloqueadora
inhiben la acción de TSH. Desgraciadamente estos bioensayos
no solo son caros sino que además tienen baja precisión. El
ensayo de competición por el receptor que se emplea con más
frecuencia es mucho más preciso y barato, pero no distingue
entre la naturaleza estimuladora o bloqueante de los TSHR-Ab.
Además, la heterogeneidad tanto en acción biológica como en
afi nidad y concentración de TSHR-Ab en los pacientes con EG
explica la amplia variabilidad de resultados que se observa entre
los diferentes métodos de detección, a pesar del empleo de un
estándar. Existe un tercer grupo de TSHR-Ab, los anticuerpos
“neutros”, que no pueden ser determinados por los métodos
que emplean rutinariamente los laboratorios clínicos. Además,
su signifi cado clínico es incierto11,12.
D. Signifi cado clínico
TPO-Ab. La detección de TPO-Ab en suero indica la existencia
de autoinmunidad contra el tiroides, que normalmente se
asocia con la aparición inminente o la existencia de TH.
Tg-Ab. Por lo general Tg-Ab son positivos cuando se detecta
elevación de TPO-Ab, por lo que añaden escasa información
clínica, a no ser que TPO-Ab sean negativos. Normalmente la
concentración de Tg-Ab es infraestimada a causa de la presencia
en suero de Tg. Cabe señalar que el valor diagnóstico de Tg-Ab
es superior en las zonas con défi cit de yodo13-14.
La mayor utilidad clínica de Tg-Ab es validar la concentración
plasmática de Tg en el seguimiento de los pacientes
con CDT7.
TSHR-Ab. La presencia de TSHR-Ab indica EG en el
diagnóstico diferencial del hipertiroidismo15. La sensibilidad
diagnóstica de los bioensayos de TSHR-Ab para EG oscila entre
62 y 81%16, si bien la segunda generación de ensayos de
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presencia de TPO-Ab es mayor entre la población femenina y
aumenta con la edad. Con frecuencia se encuentran ambos
anticuerpos en el mismo individuo (Ab-Tg y Ab-TPO), pero
su presencia no siempre se solapa. El estudio NAHANES
III también reveló que el 3% de individuos sin factores de
riesgo de enfermedades del tiroides tienen Tg-Ab detectables
como única alteración1. Más del 90% de los pacientes con
tiroiditis clínicamente evidente tienen títulos elevados de
ambos T-Ab. Por el contrario, TSHR-Ab no se encuentran en
la población “normal” sino que únicamente aparecen cuando
existe enfermedad del tiroides. TSHR-Ab se pueden encontrar
en más del 90% de pacientes con Enfermedad de Graves (EG)
y el 15% de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto (TH)2.
C. Determinación de anticuerpos antitiroideos
El hallazgo de T-Ab confi rma el diagnóstico de EAT.
Los T-Ab constituyen un valor objetivo y mensurable del
proceso autoinmune que está teniendo lugar en el paciente.
Por ello, T-Ab deben determinarse cuando se sospecha una
EAT o cuando se dan situaciones que predisponen o pueden
precipitar una EAT oculta desconocida, como en el caso del
embarazo. De este modo, el hallazgo de valores alterados de
TSH constituye la principal razón para solicitar un análisis de
T-Ab3. No es de extrañar por tanto que muchos expertos fundamentan
su decisión para tratar el hipotiroidismo subclínico
en la presencia de T-Ab3,4,5, ya que constituyen un factor de
riesgo importante de EAT6. Existen otras situaciones (además
de la evaluación pregestacional de mujeres que buscan un
nuevo embarazo) en las que la determinación de T-Ab tiene
utilidad clínica como en el estudio de otras enfermedades
autoinmunes o en el tratamiento con ciertos fármacos como
citoquinas y preparados ricos en yodo. No obstante, la determinación
rutinaria de T-Ab en la población general no aporta
datos de utilidad práctica6.
Existen varios tipos de ensayos para determinar T-Ab.
El resultado y los títulos de T-Ab que se obtienen dependen
en gran medida del método que se emplea para medirlos.
Como consecuencia, existe una amplia variabilidad tanto en
sensibilidad como en especifi cidad en la medición de T-Ab
y la estandarización de su determinación es subóptima7.
Para la medición de TPO-Ab y Tg-Ab muchos laboratorios
emplean ELISAs comerciales o ensayos de inmunoabsorción
por quemiluminiscencia y las diferencias en la sensibilidad
de los diferentes ensayos pueden tener relación con el diseño
del mismo (vg: RIA competitivo vs. IRMA) así como el método
físico que se emplea para la señal (vg: radioisótopo vs.
quemiluminiscencia) u otros factores como la pureza y estado
de glicosilación del autoantígeno, o el empleo de diferentes
estándares secundarios7. Los anticuerpos del paciente varían
en su afi nidad y concentración, por lo que ningún estándar
policlonal humano puede ser idéntico a otro, incluso aunque
se compare con un estándar internacional. Además, en la
actualidad no existen anticuerpos monoclonales humanos que
sirvan como estándar internacional. Por ello resulta fundamental
en la interpretación de los resultados que se comparen solo
con datos provenientes del mismo ensayo y que se emplee el
rango de referencia que proporciona el laboratorio en el que
se ha hecho la determinación8,9.
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receptor de TSHR-Ab proporciona datos positivos en el 90-95%
de los pacientes cuando se determinan antes del tratamiento 17.
Aunque la correlación entre los valores de TSHR-Ab y la presentación
clínica es muy variable, en general se observa que
los casos más severos se asocian con concentraciones elevadas
de anticuerpos11. Los pacientes con enfermedad severa en los
que hay afectación ocular y cutánea son siempre seropositivos
(esto es, con anticuerpos positivos en suero), como lo son los
pacientes que recurren tras el tratamiento11.
La determinación de TSHR-Ab también resulta útil para
predecir la disfunción tiroidea fetal y/o neonatal en hijos de
mujeres con historia previa de EAT. Los TSHR-Ab bloqueadores
se pueden encontrar hasta en el 15% de los pacientes con TH,
si bien su determinación carece de utilidad clínica2.
E. Aplicaciones prácticas de la determinación de
anticuerpos antitiroideos
Tiroiditis de Hashimoto
Diagnóstico. TPO-Ab es el anticuerpo más sensible para
detectar EAT. El hallazgo de TPO-Ab generalmente es la primera
alteración en aparecer en el curso del desarrollo de hipotiroidismo
por TH17. Los TPO-Ab son detectables en el suero varios años
antes del comienzo de la enfermedad clínica. Entre los pacientes
con TSH en el límite superior de la normalidad la existencia de
TPO-Ab positivos identifi ca a aquellos que progresarán hacia
el hipotiroidismo. Existe una clara correlación entre los valores
plasmáticos de TSH y TPO-Ab (Figura 2). Por otro lado, la
positividad de T-Ab puede ser transitoria, especialmente en los
jóvenes; es decir, los T-Ab pueden desaparecer espontáneamente
sin dejar evidencia de enfermedad clínica.
TPO-Ab se encuentran con mayor frecuencia que Tg-Ab
y, en caso de coexistir, los títulos de TPO-Ab tienden a ser
superiores dada la naturaleza bloqueadora de la Tg circulante.
Por ello, desde el punto de vista práctico (en términos de costeefectividad),
suele ser sufi ciente la determinación de TPO-Ab
para confi rmar el diagnóstico de EAT1. Además, solo un pequeño
porcentaje de pacientes con tiroiditis autoinmune tienen Tg-Ab
positivos en ausencia de TPO-Ab20.
Seguimiento. En general no se recomienda el empleo de
determinaciones seriadas de T-Ab en el seguimiento de pacientes
con EAT20. Sin embargo, la variación en la concentración de T-Ab
a menudo refl eja un cambio en la actividad de la enfermedad,
tal como se observa durante el tratamiento con L-tiroxina (LT4)
en los pacientes con TH21. Por el contrario, los pacientes eutiroideos
seropositivos se deben seguir mediante la determinación
periódica de pruebas de función tiroidea. La periodicidad de
estas pruebas estará determinada por el contexto clínico. En
ocasiones puede ser adecuado realizar ecografías seriadas con
objeto de evaluar el grado de tiroiditis22.
Tratamiento. La presencia de T-Ab por si misma no requiere
tratamiento, aunque puede ser recomendable en el caso de
embarazo (ver mas adelante)23,24. Sin embargo, los pacientes
seropositivos menores de 60 años con valores de TSH en plasma
entre 2.5 y 4.5 mU/mL tienen un incremento de riesgo para
desarrollar hipotiroidismo franco, por lo que requieren mayor
seguimiento y en ocasiones pueden precisar tratamiento con
LT4. Los estudios a largo plazo han demostrado que anual-
Figura 2. Correlación entre concentración de TSH y anticuerpos antitiroideos
Numerosos estudios han demostrado la existencia de una fuerte correlación positiva entre la concentración plasmática de TSH y anticuerpos contra
peroxidasa (TPO-Ab). Aquí se muestran los datos del estudio NAHANES III según la información aportada por Lee37. Más del 96% de los pacientes
con TSH por superior a 40 μU/mL tenían T-Ab positivos. Por el contrario sólo se detectaron en el 5% de los sujetos con TSH menor de 0,4 μU/mL.
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mente entre 3-5% de estos pacientes evolucionan hacia el
hipotiroidismo (3).
Enfermedad de Graves
Diagnóstico. A menudo la EG tiene lugar en un paciente en
el que existe un trasfondo de autoinmunidad contra el tiroides,
tal como lo indica la presencia de TPO-Ab y Tg-Ab. Sin embargo
el comienzo de la enfermedad esta marcado por la presencia
de TSHR-Ab y el desarrollo concomitante de hipertiroidismo.
El hallazgo de TSHR-Ab confi rma el diagnóstico de EG en el
paciente hipertiroideo.
No siempre existe una buena correlación entre TSHR-Ab y
la situación clínica en la EG. Su expresión sintomática depende
en gran medida de la reserva funcional de la glándula tiroidea del
paciente y de la reacción del paciente al aumento de la concentración
de hormonas tiroideas25. Ello también puede explicarse
por la presencia concomitante de TSHR-Ab estimuladores y
bloqueadores o por la desensibilización de TSHR inducida por
los altos títulos de TSHR-Ab26.
Seguimiento. La presencia de altas concentraciones
de TSAb en los pacientes con EG que han sido tratados con
fármacos antitiroideos predice la posible recidiva tras cesar el
tratamiento médico27. Además se ha sugerido que la concentración
de TSHR-Ab puede predecir la efectividad del tratamiento
con yodo radioactivo28,29 y el curso de la oftalmopatía en algunos
pacientes30. Es importante señalar que la concentración
de TSHR-Ab disminuye de forma drástica tras el tratamiento
crónico con antitiroideos o cirugía, si bien tras el tratamiento
con yodo radioactivo los TSHR-Ab no desaparecen completamente.
Estas observaciones tienen repercusiones prácticas en
el manejo de estos pacientes, especialmente en aquellos afectos
de oftalmopatía, en los que conviene evitar el tratamiento con
yodo radioactivo.
Cáncer de tiroides
Diagnóstico. La determinación de valores plasmáticos de
Tg-Ab carece de utilidad en el diagnóstico primario de CDT,
si bien la prevalencia de estos anticuerpos es mayor en estos
pacientes que en la población general.
Seguimiento. Después del tratamiento inicial con tiroidectomía
total y ablación de los restos tiroideos con yodo radioactivo,
los pacientes con CDT deben ser seguidos mediante determinaciones
seriadas de Tg. En este contexto es esencial determinar
Tg-Ab a la vez que Tg. Existen dos razones para ello. En primer
lugar Tg-Ab puede interferir con los ensayos de Tg. En segundo
lugar la medición seriada de Tg-Ab (con el empleo sistemático
del mismo método analítico) puede ser un sucedáneo de la Tg
como marcador tumoral, especialmente en estos pacientes con
Tg-Ab positivos en los que el valor de Tg no es fi able31,32. La
tendencia en los valores de Tg-Ab tiene signifi cado pronóstico
en los sujetos con CDT. Un declive progresivo en los valores
plasmáticos de Tg-Ab indica un buen pronóstico, mientras que
un aumento puede anunciar recurrencia de la enfermedad.
Embarazo y postparto
Diagnóstico. La presencia de TPO-Ab en la mujer embarazada,
independiente de su función tiroidea, indica un mayor
riesgo de aborto y parto prematuro. La tasa de aborto espontáneo
es el doble en las mujeres seropositivas que en las seronegativas.
También se debe considerar que más del 40% de las mujeres
con TPO-Ab positivos desarrollan tiroiditis postparto, mientras
que su prevalencia en la población general es del 8-10%33.
La detección de TSHR-Ab indica la presencia de EG activa,
por lo que la paciente debe seguirse mediante estudio de su
función tiroidea y de sus concentraciones de TSHR-Ab, ya que
puede infl uir en el feto23.
Seguimiento. Conviene realizar un seguimiento periódico
mediante determinaciones mensuales de TSH a toda mujer gestante
que tenga T-Ab positivos, ya que tienen mayor riesgo de
desarrollar hipotiroidismo y/o complicaciones obstétricas 23,33,34.
Este seguimiento es particularmente importante en las zonas
con défi cit de yodo. Estas mujeres también tienen mayor riesgo
de desarrollar disfunción tiroidea postparto, por lo que deben
seguirse a los 3, 6 y 12 meses después del parto.
Los TSHR-Ab deben determinarse trimestralmente en las
pacientes en las que se han detectado previamente. Existe la
posibilidad de complicaciones en el feto cuando son persistentemente
elevados al término de la gestación. En estos casos se
recomienda realizar un estudio ecográfi co fetal (con objeto de
estudiar la presencia de bocio en el feto) y de ser preciso, iniciar
tratamiento neonatal tanto si los TSHR-Ab son estimuladores
como bloqueadores de la glándula tiroides23.
Tratamiento. Se debe considerar iniciar tratamiento con
LT4 en cualquier mujer que desee quedarse embarazada que
tenga T-Ab positivos y valores de TSH plasmática > 3.0 mU/mL
(35). El objetivo general es mantener la concentración de TSH
plasmática materna por debajo de 2.0 mU/mL a lo largo de
toda la gestación. Existe un estudio en el que el tratamiento con
LT4 en mujeres embarazadas con T-Ab positivos disminuyó el
número de abortos y de partos prematuros (36).
Otras situaciones
Existen varias situaciones en las que se recomienda determinar
T-Ab. Entre ellas destaca el tratamiento farmacológico
con citoquinas (interferones, interleuquina 2), sustancias ricas
en yodo, amiodarona y carbonato de litio, ya que todos ellos
pueden precipitar EAT (20).
Del mismo modo se aconseja determinar T-Ab en todo
paciente que padece otro tipo de enfermedades autoinmunes.